Саями Кхер выросла в семье с глубокими творческими корнями, являясь внучкой легендарной актрисы прошлых лет Уши Киран и племянницей Танви Азми. Ее мать Уттара Мхатре Кхер была коронована титулом Мисс Индия, что во многом предопределило интерес девушки к индустрии моды. Саями начала свою карьеру как модель, участвуя в рекламных кампаниях для крупных брендов и снимаясь для престижных календарей, прежде чем полностью сосредоточиться на изучении актерского мастерства.
Ее путь в кинематографе начался с участия в фильме на языке телугу под названием Rey, однако настоящим прорывом стал дебют в Болливуде в картине Mirzya режиссера Ракеша Омпрукаша Мехры. Саями Кхер зарекомендовала себя как актриса, выбирающая нестандартные и глубокие сценарии, что привело ее к работе в таких проектах, как Choked: Paisa Bolta Hai и 8 A.M. Metro. Одной из самых значимых работ в ее фильмографии стала спортивная драма Ghoomer, где она исполнила роль спортсменки, демонстрируя невероятную физическую подготовку и эмоциональный диапазон.