Она родилась в рабочей семье в Аурангабаде и долгое время не видела актёрство как реальный путь. Получила юридическое образование, затем диплом по рекламе, начала работать, чтобы обеспечивать себя, и только затем решилась учиться кино в Whistling Woods. Это не типичная история «с детства хотела быть актрисой» — её путь построен на осознанном выборе и на умении начинать заново.
Первые роли в Болливуде были небольшими — Talaash, затем эпизоды на телевидении и участие в Kick. Но уже Angry Indian Goddesses вывел её на новую траекторию: фильм стал фестивальным хитом, а Дешпанде получила шанс делать то, что ей ближе — серьёзное, нервное, социально острое кино. В малайяламском Haram она сыграла двойную роль, что закрепило за ней репутацию актрисы, не боящейся эксперимента.
Её появление в Sacred Games стало важным моментом для широкой аудитории: роль Субхадры была короткой, но глубоко человечной и запоминающейся, что моментально дало ей узнаваемость. Дешпанде пережила и интернет-скандал, когда зрители ошибочно припечатали её ярлыком из-за откровенной сцены — и открыто ответила, что не собирается стыдиться работы, которую считает честной.
К 2020-м она стала одной из ключевых фигур индийского независимого кино. Trial by Fire закрепил её как актрису потрясающей мощи: роль матери, переживающей немыслимую трагедию, принесла ей Filmfare OTT Award за лучшую драматическую роль. А в 2025 году она получила Filmfare Critics Award за лучшую актрису (маратхи) за Satyashodhak — очередное подтверждение того, что она выбирает сложные и социально значимые истории.
