Родился в Бангалоре в семье Манджуната Рао и Анутсуйи, получил степень бакалавра коммерции в APS College of Commerce. Ещё в студенческие годы активно участвовал в театральных постановках, где проявился его режиссёрский талант. Его путь в кино начался с работы ассистентом режиссёра и сценариста у Кашината, под чьим влиянием он сформировал собственный уникальный стиль.

В 1992 году он дебютировал как режиссёр с фильмом Tharle Nan Maga, а настоящий успех принесла драма Om (1995), ставшая культовой классикой каннада-кино и одной из самых уважаемых криминальных историй в индийском кинематографе. Следом Упендра снял и сыграл в психологическом триллере A (1998), который стал прорывом и закрепил его статус звезды. Его следующий фильм Upendra (1999) окончательно утвердил его репутацию режиссёра, размышляющего о человеческом эго и сознании, и стал культовым по сей день.

В 2000-х он продолжил серию успешных проектов — Preethse, Super Star, Kutumba, Raktha Kanneeru, Gowramma, Budhivanta — сочетая коммерческий успех с авторским видением. После десятилетия актёрской карьеры он вернулся к режиссуре с фильмом Super (2010), получившим восторженные отзывы. Позже последовали Uppi 2 (2015), I Love You (2019), футуристический UI (2024) и масштабный блокбастер Coolie (2025).

Помимо кино, Упендра известен своей общественной деятельностью. В 2017 году он вступил в политику, основав собственную партию Uttama Prajaakeeya Party (UPP), пропагандирующую принципы гражданского самоуправления (праджāкия). Его подход к политике, как и к кино, отличается оригинальностью и независимостью мышления. В 2015 году он получил почётную докторскую степень от Angkor University за вклад в искусство и общество.