Широкая известность пришла к нему в 2014 году после роли местного бандита Найду в тамильском фильме Goli Soda. Персонаж оказался настолько убедительным и запоминающимся, что стал для актёра переломным моментом в карьере и фактически закрепил за ним амплуа сурового, приземлённого антагониста. В том же году он активно работал и в телугу-кино, появившись в фильмах Autonagar Surya и Oka Laila Kosam, где его заметили как надёжного актёра второго плана.

В последующие годы Мадхусудхан Рао последовательно наращивал фильмографию, играя злодеев и напряжённые характерные роли в таких тамильских проектах, как Vanmam, Massu Engira Masilamani, Pandigai, а также переходя к более разнообразным образам в фильмах Jeeva и Idhu Namma Aalu. Он органично вписался и в коммерческое кино, снявшись у Сундара Си в Kalakalappu 2 и Aranmanai 3, где его экранная жёсткость контрастировала с комедийной и хоррор-атмосферой.

Отдельный этап в его карьере связан с каннада-индустрией. В 2019 году он появился сразу в пяти каннада-фильмах, включая Avane Srimannarayana и Odeya, а в 2022 году сыграл в двух крупнейших кассовых хитах года — James и Vikrant Rona. Эти проекты окончательно утвердили его как пан-южного актёра, востребованного сразу в нескольких киноязыках.

Параллельно с кино он начал активно работать в формате сериалов и OTT. В 2021 году он вошёл в актёрский состав телугу-веб-сериала 11th Hour. В 2024 году он вернулся к своей самой знаковой роли — Найду — в веб-проекте Goli Soda Rising, который одновременно является продолжением и приквелом фильмов Goli Soda и Goli Soda 2. Это редкий случай, когда персонаж второго плана получает полноценное развитие спустя десять лет после дебюта.