Мадхаван прославился после выхода романтической драмы Мани Ратнама Alai Payuthey (2000). За ней последовали хиты Minnale (2001) и Dumm Dumm Dumm (2001), закрепившие за ним репутацию обаятельного романтического героя. В начале 2000-х он утвердился как универсальный актёр, успешно сочетая коммерческие проекты (Run, Thambi, Rendu) с авторскими фильмами вроде Kannathil Muthamittal (2002) и Anbe Sivam (2003).
Постепенно Мадхаван начал активно сниматься в хинди-фильмах — Rang De Basanti (2006), Guru (2007) и 3 Idiots (2009) принесли ему национальную известность. В Тамиле он продолжал работать в проектах Evano Oruvan (2007) и Yavarum Nalam (2009). После временного перерыва в актёрской карьере он вернулся с триумфом: Tanu Weds Manu Returns (2015), Irudhi Suttru (2016) и Vikram Vedha (2017) стали как критическими, так и кассовыми успехами. За роль боксёра-тренера в Irudhi Suttru он получил награды Filmfare, SIIMA и IIFA.
В 2022 году Мадхаван дебютировал как режиссёр с фильмом Rocketry: The Nambi Effect, где также сыграл главную роль учёного Намби Нараянана. Картина получила Национальную премию как лучший фильм года и закрепила его статус как серьёзного автора. В 2024 году он впервые сыграл отрицательного персонажа в сверхъестественном триллере Shaitaan, получив похвалу за новый амплуа.
Помимо актёрской карьеры, Мадхаван занимается продюсированием (создал компании Leukos Films и Tricolour Films), пишет сценарии, ведёт телепрограммы и активно участвует в благотворительных проектах, особенно связанных с защитой животных. В 2011 году организация PETA присвоила ему звание «Person of the Year». В 2021-м он получил почётную степень доктора искусств от D.Y. Patil University.
