Он родился и вырос в Джани Курд близ Мерута, в Уттар-Прадеше. Уже во время учёбы в Дели его увлечение театром стало очевидным: маленькие театральные постановки привели его к Shri Ram Centre for Performing Arts, а затем — к Национальной школе драмы, где он окончил обучение в 1993 году. Это поставило его в один ряд с лучшими актёрами театральной школы Индии.

После нескольких лет работы на сцене он переехал в Мумбаи. Сначала — телевидение: Firdaus, Kitty Party, Gaatha. Эти проекты дали ему узнаваемость, но большой экран ждал впереди. Его дебют в кино состоялся в фильме Шрирама Рагхавана Ek Hasina Thi (2004) — всего две сцены, но они оказались достаточными, чтобы произвести впечатление на Рам Гопала Варму. Именно Варма дал ему роль Рашида в Sarkar — хладнокровного, пугающе спокойного злодея. За эту работу Хуссейн получил премию Stardust в категории «New Menace».

Дальше он стал почти «постоянным» актёром проектов Вармы. Настоящий прорыв произошёл с Johnny Gaddaar: роль Шардулa стала культовой, настолько, что люди начали обращаться к нему по имени персонажа. Этот фильм закрепил его популярность и принёс финансовую стабильность.

Закир Хуссейн продолжает активно сниматься, сочетая отрицательные, комедийные и характерные роли. У него фирменный, узнаваемый экранный ритм — без лишней театральности, но с внутренним напряжением и точностью, которые пришли из театра.

Он также музыкант — певец и перкуссионист — и подчёркивает, что его не стоит путать с однофамильцем, легендарным табла-маэстро Закиром Хуссейном.