В 1990-е годы Шетти получила популярность благодаря фильмам Не пытайся меня переиграть (Main Khiladi Tu Anari, 1994) и Зверь (Jaanwar, 1999). Настоящим поворотным моментом в её карьере стала роль в мелодраме Биение сердца (Dhadkan, 2000).
В последующие годы актриса сыграла в фильмах Неутомимый (2001), Родная кровь (2002), Не всё потеряно (2004), Час Х (2005), Жизнь в большом городе (2007) и Родные люди (2007). За роль Вии, женщины, живущей с ВИЧ, в Не всё потеряно Шетти получила номинацию на премию Filmfare за лучшую актрису. Её работа в Жизнь в большом городе была отмечена критиками как одна из лучших в карьере.
В 2006 году Шилпа дебютировала на телевидении как судья танцевального шоу Jhalak Dikhhla Jaa, а в 2007 году стала участницей британского реалити-шоу Celebrity Big Brother 5 и одержала в нём победу. Её пребывание на проекте вызвало широкий международный резонанс из-за проявлений расизма со стороны других участников. После возвращения в Индию она вела шоу Bigg Boss 2 и участвовала в популярных проектах Nach Baliye и Super Dancer в качестве судьи.
После перерыва в актёрской карьере Шетти вернулась на экран в фильме Hungama 2 (2021) и сериале Indian Police Force (2024).
Помимо кино, Шетти активно занимается предпринимательством и общественной деятельностью. Она является соучредителем сети салонов Iosis, инвестором косметического бренда MamaEarth и послом кампании Swachh Bharat Mission («Чистая Индия»). В 2020 году она получила награду Champions of Change за вклад в улучшение санитарных условий в стране. Актриса также известна как сторонница вегетарианства, защиты животных и ЗОЖ: она сотрудничает с PETA и выпустила собственный фитнес-DVD по йоге.
Шилпа владеет рестораном INKA в Мумбаи и ранее была совладелицей крикетной команды Rajasthan Royals в Индийской премьер-лиге.
С 2009 года Шетти замужем за бизнесменом Раджем Кундрой, от брака у пары двое детей — сын, родившийся в 2012 году, и дочь, появившаяся на свет в 2020 году посредством суррогатного материнства.
