Кханна дебютировал в кино в 1997 году в фильме Воин Гималай, после чего сыграл в военной драме Граница, принесшей ему первую премию Filmfare за лучший дебют. В конце 1990-х и 2000-х он стал одним из самых интересных и разносторонних актёров Болливуда, блеснув в фильмах Ритмы любви, Любящие сердца, Мечта афериста, Человеческая подлость, Пустые хлопоты, Семья и закон и Мой отец Ганди. Его исполнение отличалось глубиной и сдержанностью, благодаря чему он получил признание критиков и коллег.
После перерыва в карьере Акшай вернулся на экран в середине 2010-х с ролями в фильмах Выстрел, Мама и По стечению обстоятельств. В 2019 году он получил широкое признание за роль адвоката в Статья 375, а позже — за работу в Выстрел 2, где его образ детектива стал одним из самых запоминающихся в современной индийской криминальной драме. В 2025 году он сыграл роль императора Аурангзеба в историческом боевике Сын льва, ставшем самым кассовым фильмом в его карьере.
Акшай Кханна известен своей закрытостью и нежеланием участвовать в светской жизни. Он называет себя «актёром режиссёров» и предпочитает, чтобы за него говорили его работы.
